公元前209年（秦二世元年）七月，陈胜、吴广在大泽乡揭竿而起，九月，会稽太守殷通对项梁说：“江西人全都造反，这是上天要亡秦的时刻，我听说先发制人，后发为人所制，我准备发兵，想要用你和桓楚为将。”当时桓楚在大泽逃亡，项梁说：“桓楚在逃亡，不知道他人在哪里，只有项羽知道。”于是项梁出去嘱咐项羽持剑在外面等候，然后又进来跟郡守殷通一起坐下，说：“把项羽召来，让他奉命去找桓楚。”殷通同意后，项羽在项梁的指示下将殷通杀死。项梁手里提着郡守的头，佩戴殷通的官印。殷通部下大为惊慌，一片混乱，项羽连杀将近一百人。整个郡府上下都吓得趴倒在地，没有一个人敢起来。项梁召集原先所熟悉的豪强官吏，向他们说明起事反秦的道理，于是就发动吴中之兵起事。项梁派人去接收吴中郡下属各县，共得精兵八千人。又部署郡中豪杰，派他们分别做校尉、侯、司马。于是项梁做了会稽太守，项羽为裨将，去巡行占领下属各县。
公元前208年（秦二世二年）六月，陈胜被杀，项梁召集部下议事，居巢人范增前来告诉项梁，如果不立楚国后人而自立，一定不会长久。于是项梁听取范增的意见，在民间找到楚怀王之孙熊心，仍立为楚怀王。项梁自号武信君。
项梁统军于东阿大破秦军，别遣项羽、刘邦攻城阳，破秦军于濮阳东，秦军被迫退入濮阳城内，项羽、刘邦又率军攻定陶，斩杀秦将李由。项梁连破秦军，非常骄傲。而此时秦派了大量的援军支援章邯，章邯在得到援军后突袭项梁，项梁兵败被杀。项羽和刘邦攻陈留不下，于是商议退军，项羽引军驻扎彭城西，刘邦驻军于砀。